なぜ冬眠研究か？
哺乳類の冬眠は、低温・乾燥・飢餓等の極限状態を全身性の代謝抑制と低体温により乗り切る生存戦略である。ヒトをはじめ多くの哺乳類は冬眠できないが、クマやリスなど一部の哺乳類は冬眠を行うことができる。こうした「冬眠動物」は、ヒトなどの非冬眠動物とは異なり、長時間の低体温による傷害や、そこからの復温過程で生じうる組織傷害に対しても耐性を有している。また、冬眠に伴う長期間の不動状態で生じる筋廃用萎縮などにも、冬眠動物は冬眠しないヒトなどの哺乳類に比べ耐性を有するとされている。さらに冬眠動物は、冬眠にともなう食欲・体重の季節性変動、貯蔵脂肪の効率的燃焼、季節の長さを感知する計時能力など、興味深い多くの形質を備えている。しかしながら、これら冬眠に伴う一連の生理変化や形質の制御機構は、未だ多くの点が不明である。こうした点を明らかにしていく冬眠研究は、知的好奇心を満たし生命現象に対する知識と理解を深めるだけでなく、医学薬学研究への応用も大いに期待される、21世紀の生物学に残されたフロンティアといえる。
哺乳類の冬眠の分子機構の解明を目指したアプローチ
私たちは哺乳類の冬眠の制御機構解明を目指し、実験室での飼育が比較的容易な、冬眠可能な哺乳類シリアンハムスターを冬眠動物モデルとして研究している。研究手法としては、遺伝子レベルでの解析を行う分子生物学的手法、個体全体を対象とした生理学的手法、また個体レベルでの遺伝子操作を行う発生工学的手法を中心に用いているが、冬眠現象の理解に必要なさまざまな新規方法論も必要に応じ共同研究等に取り入れる。
A.「冬眠不能状態」から「冬眠可能状態」への全身性変化の分子機構
これまでのシマリスやジリスにおける複数グループの研究から、冬眠動物も1年中冬眠可能なのではなく、秋から冬にかけて冬眠可能な状態に体を作りかえることが示唆されている。私たちは、この季節性の適応機構、すなわち非冬眠期（夏）の夏仕様のからだ（冬眠不能状態）から冬眠期（冬）の冬仕様のからだ（冬眠可能状態）への全身性のからだの変換機構（図）、の解明を目指し研究を行っている。この機構の解明は、冬眠動物が有する驚異的な性質を、冬眠できない我々ヒトに賦与し医学応用する手法開発への展開も可能とすると期待される。たとえば、深冬眠に伴う不動状態において廃用筋萎縮を防ぐ仕組み、深冬眠に伴う不動状態でも筋肉が衰えないとされる冬眠動物の筋萎縮防止機構が明らかになれば、寝たきりや傷害時の効果的な筋萎縮防止法へと展開できる可能性がある。これまでに、生理学的実験や次世代シーケンサーを用いた網羅的遺伝子発現解析から、シリアンハムスターは前冬眠期のあいだに、体温調節機構や脂質代謝を全身・臓器レベルで変化させることを明らかにした（Chayama et al., 2016; Chayama et al., 2019 プレスリリースはコチラ）。また体温の日内変動リズムの解析から、後冬眠期へと移行する際には体温日周リズムが長日型へと変化することを新たに見出した（Nakagawa & Yamaguchi, 2023; プレスリリース）。現在、これらの季節性変化の実体を引き起こす因子同定とその分子機構の解明を目指して、肝臓・骨格筋（後述）・脂肪組織・脳下垂体などの組織にでの脂質代謝変化・遺伝子発現変化・細胞タイプ変化・Epigeneticsなどに着目した研究を行っている。
Selected publications
Nakagawa S, Yamaguchi Y.
Spontaneous recurrence of a summer-like diel rhythm in the body temperature of the Syrian hamster after hibernation.
Proceeding of Royal Society: Biological Science. 290(2009):20230922, 2023. doi: 10.1098/rspb.2023.0922.
Chayama Y, Ando L, Sato Y, Shigenobu S, Anegawa D, Fujimoto T, Taii H, Tamura Y, Miura M, and *Yamaguchi Y. Molecular basis of white adipose tissue remodeling that precedes and coincides with hibernation in the Syrian hamster, a food-storing hibernator.
Frontiers in Physiology, 28 Jan 2019, doi:10.3389/fphys.2018.01973
Chayama, Y., Ando, L., Tamura, Y., Miura, M., *Yamaguchi, Y. Decreases in body temperature and body mass constitute pre-hibernation remodelling in the Syrian golden hamster, a facultative mammalian hibernator.
Royal Society Open Science, 3, 160002, 2016. DOI: 10.1098/rsos.160002.
B.低温耐性の分子機構
冬眠動物が有する性質のうち、低体温での生存を許容する仕組みについて特に研究を行っている。リスやシリアンハムスターなどの小型冬眠動物は、長期間（長い場合は1週間程度）の低体温（深冬眠状態）でも生存可能である（上図）。一方、ヒトやマウスをはじめとした哺乳類は、個体レベルのみならず臓器・細胞レベルにおいても、低温下で生存可能なのはせいぜい数時間から２日程度である。しかしながら、長時間の低体温に置かれたにも関わらず生還できた人々の事例も知られており、ヒトでもなんらかの条件が揃えば低体温での生存が許容される可能性がある。したがって、冬眠動物の低体温下での生存を許容する仕組みが解明できれば、臓器移植時の臓器保護や梗塞時の低体温療法の改善につながると期待される。特に、低体温下で組織が傷害されない「低温耐性」機構について「細胞死制御」の観点から研究を進めてきた。これまでに、ハムスター肝臓の低温耐性には食餌由来のビタミンEが必要であることの発見（Anegawa et al., 2021; プレスリリース)や、ハムスター細胞の低温耐性に必要かつ非冬眠動物の細胞に低温耐性を賦与するために十分な遺伝子の機能的同定（Sone et al, 2024: プレスリリース)などの成果が挙がっている。手法としては、cDNAライブラリーを用いた発現スクリーニング、CRSPR/Cas9を用いた網羅的遺伝子破壊スクリーニング、オミクス解析、低温ライブイメージング等の手法を駆使して解析を進めている。
Selected publications
*Sone M, Mitsuhashi N, Sugiura Y, Matsuoka Y, Maeda R, Yamauchi A, Okahashi R, Yamashita J, Sone K, Enju S, Anegawa D, *Yamaguchi Y.
Identification of genes supporting cold resistance of mammalian cells: lessons from a hibernator.
Cell Death and Disease, 15: 685 (2024). Doi:10.1038/s41419-024-07059-w
低温耐性を有するハムスター細胞には、低温耐性発現に関わる遺伝子が発現しているはずだとの仮説のもと、ハムスターがん細胞株から調整したcDNA発現ライブラリーから、ヒトがん細胞に低温耐性を有する遺伝子を選別し、GPx4をハムスター細胞の低温耐性に必要かつ十分な遺伝子として同定した論文。曽根助教と大学院生の三橋さんが中心となって進めた研究です。
Sone M, *Yamaguchi Y.
Cold resistance of mammalian hibernators ∼ a matter of ferroptosis?.
Frontiers in Physiology, 15:1377986. doi: 10.3389/fphys.2024.1377986
冬眠する哺乳類が有する低温耐性に関する総説。
Anegawa D，Sugiura Y, Matsuoka Y, Sone M, Shichiri M, Otsuka R, Ishida N, Yamada KI, Suematsu M, Miura M, *Yamaguchi Y. Hepatic resistance to cold ferroptosis in a mammalian hibernator Syrian hamster depends on effective storage of diet-derived α-tocopherol.
Communications Biology. 4:796, 2021. doi: 10.1038/s42003-021-02297-6.
ハムスターの肝細胞の低温耐性が、食餌中のビタミンEに依存することを見つけ報告した論文。東大から北大に山口が異動して新たに冬眠ラボを立ち上げる際に、一緒に来てくれた大学院生の姉川君が進めた研究。北大でハムスターを飼育する際に東大で使っていた餌とは違う餌を間違えて用いたことが、発見のきっかけでした。原因がわかるまでかなり苦労し論文化には現在京大の杉浦さん・松岡さんの尽力も沢山頂きました。偶然が新発見につながるという、基礎科学研究の面白さを感じる仕事となりました。
C. 深冬眠と中途覚醒を制御する分子機構
小型冬眠動物は数ヶ月にわたる冬眠期間のあいだ、体温が10ºC以下まで抑制された深冬眠状態と、そこから復温して体温37ºCとなった中途覚醒状態とを繰り返す（上図）。深冬眠時には心拍数が１分間に10回程度まで低下（正常時は〜400回・分）し、脳表層の脳波も検出されず随意運動の全く見られない不動状態となる。中途覚醒の際には、主に白色脂肪細胞から供給された脂肪酸が褐色脂肪組織で燃焼され熱に変わる非ふるえ熱産生と、骨格筋の震えによる、ふるえ熱産生の両者によって、短時間で体温37ºCまで復温するとされる。深冬眠の際には転写・翻訳や細胞分裂・細胞分化などのプロセスの進行は大幅に抑制される（Sone et al., 2024; Ishimoto et al., 2024)。しかし、なぜ深冬眠と中途覚醒が一定の間隔で繰り返されるのか、どうして深冬眠状態のままではいられないのか、一定期間ののち外部環境に関わらず自発的に冬眠を終了するのはなぜなのか（上図）、など、その生理的意味から制御機構に至るまで、多くの点が謎のまま残されている。これらの謎に迫るため、遺伝子破壊ハムスターを作出することによる個体レベルでの冬眠表現型解析に加え、半年以上の長期にわたる体温時系列データを解析するための手法開発（Otsuka et al.,2024)、数理モデル解析（Gibo et al.,2024, 理研との共同研究)など、発生工学、生理学、神経科学、数理生物学などの手法を組み合わせ、研究を進めている。
Selected publications
*Sone M, Yamashita J, Shigenobu S, *Yamaguchi Y.
Slow decrease in temperature produces readthrough transcripts in mammalian hibernation.
Biochem Biophys Res Commun. 709:149837. doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.149837
ハムスター細胞が低温に晒された際に生じる遺伝子発現変化には、低温へと冷えていく際の速度が重要ということを見出した曽根さんの論文。急に冷やすのと徐々に冷やすのでは遺伝子発現パターンは変わります！
Ishimoto T, Kosumi H, *Natsuga K, *Yamaguchi Y.
Nail growth arrest under low body temperature during hibernation.
J Physiol Sci. 74(1):27, 2024. doi: 10.1186/s12576-024-00919-2
何か冬眠の研究をしたいとラボに来てくれた当時獣医学部の学部生だった石本君が進めてくれた研究。深冬眠中のハムスターの爪の伸びは止まっていることを示した。北大医学部皮膚科学教室の夏賀さん、久住さんとの共同研究。研究開始のきっかけは、山口が知り合いの紹介で北大病院の皮膚科を受診した際の夏賀さんとの雑談でした。
Gibo S, *Yamaguchi Y, Gracheva E.O, Bagriantsev S.N, Tokuda T.I, *Kurosawa G.
Frequency-modulated timer regulates torpor–arousal cycles during hibernation in distinct small mammalian hibernators
npj Biological Timing and Sleep 1:3, 2024. doi: 10.1038/s44323-024-00002-4
深冬眠-中途覚醒のリズミックな体温変動の背後にある原理について、数理モデルを提案した論文。私たちが取得した体温データを、理化学研究所の儀保さん、黒澤さんが主体となって進めてくれた共同研究です。今後、多数の個体の冬眠発動パターンを理解していくうえでの礎ともなる重要な仕事です。
¶ Otsuka R, ¶ Shimoyama Y, Nakagawa S, *Yamaguchi Y.
Tools of Hibernation Measurement and Interpretation (TOHMIN) for quantifying various values from body temperature fluctuation during hibernation
bioRxiv, Doi:10.1101/2024.12.09.626892
半年以上にわたる深冬眠-中途覚醒の際の体温変動データから、深冬眠や中途覚醒の長さを簡便に抽出するためのプログラム作出論文。大学院生の大塚君が発案し、大塚君とその友人でプログラマーの下山君が主体となって進めました。山口はプログラミング等は完全に素人で教わるばかりですが、若い人たちの可能性を力を非常に感じる機会でした。まだ査読通ってないので通ったら更新します。
Last update: 2025.6.25